Del 2: Kan man lagre fett uten insulin?

I del 1 av denne todelte artikkelserien så vi nærmere på hvilken rolle insulinet har i lagringen av kroppsfett. I siste del vil det handle om hvilken rolle adipokinet ASP har i forhold til lagringen og forbrenningen av fett.

Rent hypotetisk: Hvis man lever på et fettrikt kosthold og ikke spiser karbohydrater, samtidig som at man unngår et for høyt proteininntak. Vil man da eliminere lagringen av fett, gjennom å holde fettlagringshormonet insulin nede til et minimum?

Fettlagring og ASP

Som sagt i Del 1 (…) er reguleringen av fettvevet en komplisert prosess og det er mange hormoner og enzymer som er med på både lagringen og frisetting av fettsyrer. Lagring og mobilisering av fett skjer hele tiden, og balansen mellom disse er det som avgjør om fettmassen på kroppen økes eller reduseres.

Fettvevet produserer selv molekyler kalt adipokiner (leptin, adiponektin, acylation stimulating protein (ASP), men påvirkes også av hormoner produsert av bukspyttkjertelen (insulin og glukagon) og hypofysen (katekolaminene adrenalin og noradrenalin).

ASP er hovedgrunnen til at man kan lagre fett uten insulin. Det er et spennende fettregulerende enzym som produseres og virker lokalt i fettvevet, hvor det blant annet stimulerer til et større glukoseopptak, øker aktiviteten av diacylglycerol acyltransferase (DGAT), og reduserer fettfrigjørelsen i fettcellene ved å hemme aktiviteten til enzymet hormon sensitiv lipase (HSL) .

Disse handlingene øker syntesen av triglyserider og lagringen av fett i fettceller, de såkalte adipocyttene. Det blir også mindre frigjørelse av fettsyrer, NEFAs (non esterified fatty acids).

Lipoprotein Lipase (LPL)

Spiser man mye fett, dannes det kylomikroner, slik at fettet kan transporteres rundt i kroppen. Som nevnt i et tidligere innlegg må fett (triglyserider) transporteres av kylomikroner siden fett ikke er vannløselig i blodet.

Disse absorberes deretter fra tarmen inn i lymfesystemet og blir så transportert videre med blodstrømmen. Lipoprotein lipase (LPL) binder seg til disse kylomikronene og spalter triglyseridene (hydrolyserer), og frigjører fettsyrerene (NEFA).

Fettsyrene vil enten bli tatt opp og lagret i fettceller som triglyserider igjen, eller tatt opp og forbrent, oksidert, i muskelceller. LPL er hovedaktøren her, og jo mer LPL som finnes på en bestemt celle, jo mer fettsyrer vil absorberes inn i cellene.

Ulike hormoner er med på å regulere aktiviteten til enzymet LPL. Disse inkluderer insulin, tumor necrosis factor a (TNF-a), ASP og muligens adiponectin. Insulin er hovedmodulatoren og etter et karbohydratrikt måltid vil insulin aktivere LPL rundt fettcellen og redusere aktiviteten i muskelcellene.

LPL vil likevel inhiberes av NEFA i overskudd som ikke tas opp av fettcellen, derfor vil prosesser som øker opptaket og lagringen av NEFA også øke effektiviteten til LPL. ASP er et slikt enzym.

Så over til hvorfor det ikke er mulig å bare bli en konstant fettforbrenningsmaskin uten karbohydrater;

Acylation Stimulating Protein

ASP, også kjent som C3adesArg (for oss PubMed – nerder) og er et adipokin, som vil si at det produseres lokalt av fettceller. Det produseres via en kløyving av komplement C3 av adipsin, og har en størrelse på 14 kDa. Det jobber sammen med sin reseptor C5L2, som er en G-protein koblet reseptor, aktiverer en intracellulær signalvei der resultatet blir økt glukosetransport og fettsyretransport inn i fettcellen, og også økt fettlagring.

Det som er ganske spennende å merke seg er at kylomikroner stimulerer fettcellene til å lage ASP, noe som igjen øker kapasiteten for fettlagring. Så selv om ASP ikke har en direkte effekt på aktiviteten til LPL, slik insulin har, vil ASP øke den intracellulære syntesen av triglyserider fra fettsyrer og glyserol, slik at LPL ikke lenger blir inhibert av fettsyrene.

Merk deg likevel: Det lave insulinnivået på et lavkarbokosthold vil riktig nok skape et optimalt miljø for fettforbrenning fordi det gjør at fettcellene kan frigjøre fettsyrer, men hvis du spiser mye fett vil denne effekten på et tidspunkt bli balansert med av ASP, og voila, ikke mer redusering av fettvevet.

Mens ASP øker fettdannelse, lipogenese i adipocytter, senker det også fettfrigjørelsen – lipolyse ved å hemme HSL. Dette enzymet frigjør bare en mengde fettsyrer fra fettvevet for å møte de daglige metabolske behovene.

ASP øker også insulinutskillelsen

Som om det ikke var komplisert nok øker også ASP insulinutskillelsen. Effekten av ASP er synergisk med insulin, som vil si at det er enda mer effektivt i kombinasjon med insulin. I en studie fant man opp til 97% re-esterifikasjon og lagring av fettsyrer tilgjengelig. ASP øker også glukosetransporten inn i fettceller ved å promotere til økt translokasjon av glukosetransportører (GLUT1, GLUT3 og GLUT4) til membranoverflaten.

Men hva er det som forårsaker ASP å bli utskilt?

Ditt fastende nivå av ASP påvirkes av kostholdet, kroppsvekten (overvekt), trening, og såkalt metabolsk status (om man har hjertesykdom eller diabetes).

  • Inntak av fett:Når fettceller utsettes for kylomikroner vil de generere ASP. I motsetning stimulerer ikke glukose, fettsyrer, VLDL, HDL, eller LDL  til noe særlig ASP respons. Når du spiser mye fett dannes det mer kylomikroner, noe som kan føre til at fettcellene danner mer ASP, som deretter vil stimulere til økt fettlagring.Men kylomikroner er relativt kortvarige molekyler, og blir raskt omdannet i leveren til VLDL. Fettet i VLDL gjøres tilgjengelig fordi LPL frigjør fettsyrer for transport over cellemembraner, men uten andre hormonelle signaler, som for eksempel insulin kan heldigvis lite av dette fettet lagres i fettvevet.
  • Overvekt: Fedme er en viktig determinant for sirkulerende ASP nivåer, som er forhøyet hos overvektige proporsjonalt til mengden kroppsfett.

Plasmakonsentrasjonene av ASP minker under faste og etter vekttap, også etter markert vekttap som skyldes magekirurgi. Ifølge Dr. Luxy John på nettstedet acipocyte.co.uk har overvektige et fastende ASP basalnivå på 58 til 400% høyere enn nivåene funnet i slanke individer. Disse høyere ASP-nivåene reduserer stimuleringen HSL har på fettcellene og da også fettmobiliseringen.

Uavhengig av det lave lave insulinnivået som oppnås ved å følge en lavkarbodiett vil et høyt ASP nivå gjøre at fett lagres istedet for å brytes ned til fettsyrer og forbrennes.

I korte trekk er hastigheten som triglyserider fjernes fra blodet/ plasma, det vil si den hastigheten som de blir hydrolysert, hovedsakelig bestemt av LPL og insulin, fordi insulin er det viktigste hormonet som regulerer LPL.

I motsetning modulerer ASP hastigheten som fettsyrene tas opp i fettcellene og omdannes til triglyserider. C3 knockout mus som har en manglende evne til å produsere ASP, viser en forsinket fjerning av fett fra blodet etter måltider.

Resultater fra en genetisk studie viser at plasmanivåene av ASP er relatert til gener som styrer kolesterolmengde, resirkulerende LDL og triglyseridnivået i blodet, noe som støtter rollen ASP har i regulering av fettmetabolismen hos mennesker. Genetisk knockout av ASP fører til redusert kroppsfett, resistens mot overvekt og forbedret insulinsensitivitet.

Oppsummering

  • ASP kan indirekte øke LPL aktiviteten, noe som gjør at flere fettsyrer blir tilgjengelig og flere fettsyrer blir transportert inn i fettcellene.
  • ASP øker genuttrykket av glukosetransportører i fettcellene, noe som tillater dem å ta inn glukose som kreves for å lagre fett. Glukose omdannes nemlig til glyserol, som er det tre fettsyrer festes på til å bli et triglyserid som er fett. Så ASP spiller omtrent den samme rollen som insulin i fettlagring, men i motsetning til insulin som dannes av bukspyttkjertelen som svar på økt blodsukker og inntak av karbohydrater, blir ASP generert av fettcellene selv.
  • ASP stimulerer til  produksjonen av triglyserider inne i fettcellene også gjennom å aktivere diacylglycerol acyltransferase, det hastighetsbegrensende enzymet i fettproduksjonen. ASP blokkerer også fettforbrenningen og reduserer frigivelsen av fettsyrer  gjennom å hemme enzymet hormon-sensitiv lipase (HSL), slik som insulin også gjør.
  • Hovedregulatoren av ASP er sirkulerende kylomikroner, som er pakket med triglyserider fra fett i kosten.

Mens effektene av insulin på LPL og glukosetransport er betydelig sterkere enn ASP, vil ASP til slutt utfylle de samme vilkårene som fører til fettlagring. Produksjonen av ASP stimuleres bare av kylomikroner, og kylomikroner dannes når du spiser fett. Disse er riktignok relativt kortvarige, slik at kun en begrenset mengde fett lagres, mens resten blir gjort tilgjengelig for kroppen som energi. I prinsippet kan du bli feit av å spise nok fett, men i praksis ville det trolig bli vanskelig.

En grunn er at ettersom fettcellene lagrer fett vil de frigjøre adipokinen leptin, som undertrykker appetitten og sensitiviserer kroppen til andre metthetsfølelse-signaler.  Du må spise fett selv om du føler deg veldig mett, og fortsette å gjøre dette over en lang tidsperiode.

Kan du bli fet av å spise for mye fett?

Sett svart hvitt er svaret helt klart «ja». Sannheten er jo at alle de tre makronæringsstoffene (karbohydrater, proteiner og fett) har kapasitet til å bli lagret som fett når det er et overskudd av kalorier.

600 kalorier rent hvitt sukker dagen gjør at du går ned i vekt fordi du ligger i kaloriunderskudd, og 6000 kalorier rent smør får deg opp i vekt fordi du har et kalorioverskudd. Den viktigste faktoren for å gå ned eller opp i fettvekt er den såkalte fett balansen. Fettbalanse betyr hvor mye fett som inntas vs  hvor mye fett som oksideres.

På et kosthold med mye karbohydrater og lite fett vil mindre fett bli oksidert, men på et lavkarbo kosthold blir mer fett oksidert, men mer blir spist også. Så på samme mengde kalorier er forkjellen i «fett balanse» null, og dette viser studier som sammenlikner lav-fett og lav-karbo.

Ad libitum studier (der deltagerne er frie til å spise så mye de vil) har vist bedre vekttap med lavkarbo, og grunnen til dette er enkel: lavkarbo er nemlig bedre på å redusere sultfølelsen, man unngår blodsukkersvingninger og det fører til at folk spiser mindre kalorier.

Referanser:

  1. Christian Roy, Sabina Paglialunga et al, 2007, Shift in metabolic fuel in acylation-stimulating protein-deficient mice following a high-fat diet, Endoctrinology and Metabolism, 25 October 2007.
  2. Havel, Peter J.2002, Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein, and adiponectin. Lipidology, February 2002 – Volume 13 – Issue 1 – p 51–59
  3. Sniderman AD, Maslowska M, Cianflone K: Of mice and men (and women) and the acylation-stimulating protein pathway. Curr Opin Lipidol11 :291 –296,2000
  4. Van Harmelen V, Reynisdottir S, Cianflone K, Degerman E, Hoffstedt J, Nilsell K, Sniderman A, Arner P.1999.Mechanisms involved in the regulation of free fatty acid release from isolated human fat cells by acylation stimulating protein and insulin. J Biol Chem. 25 June 1999;274(26):18243-51.
  5. Scantlebury T, Maslowska M, Cianflone K: Chylomicron-specific enhancement of acylation stimulating protein and precursor protein C3 production in differentiated human adipocytes. J Biol Chem273 :20903 –20909,1998
  6. Maslowska M, Scantlebury T, Germinario R, Cianflone K. Acute in vitro production of acylation stimulating protein in differentiated human adipocytes. J Lipid Res. 1997 Jan.;38(1):1–11.
  7. Germinario R, Sniderman AD, Manuel S, Lefebvre SP, Baldo A, Cianflone K. 1993. Coordinate regulation of triacylglycerol synthesis and glucose transport by acylation-stimulating protein. Metabolism. May 1993 ;42(5):574–580.
  8. Yasruel Z, Cianflone K, Sniderman AD, Rosenbloom M, Walsh M, Rodriguez MA. Effect of acylation stimulating protein on the triacylglycerol synthetic pathway of human adipose tissue. Lipids. 1991 Jul.;26(7):495–499.
Guide i egenmassasje

Guide i egenmassasje

Denne guiden i egenmassasje vil kunne holde skader og smerter på avstand, samtidig som du sparer flere tusenlapper på behandling hvert eneste år.